Research Activities
研究活動
カニクイザルにもアルツハイマー病関連病変が形成されますが、
20歳以上の高齢でないと発症しません。そこでアデノ随伴ウイル
スにアルツハイマー病関連遺伝子を組換えて、早期に病変を見い
だすためのモデル作製を試みています。
子宮内膜症は霊長類だけに発症する疾患で、正確な病理発生は
自然発症を起こす動物種だけで明確にできます。内膜組織が遠隔
地へ播種、移植される際の免疫学的なファクター、すなわち免疫抑
制に関わる細胞、NK細胞の挙動などについて、カニクイザルを用
いて研究しています。
Alzheimer's disease-associated pathologies are found in aged
cynomolgus monkeys more than 20 year-old. However the 20
year-longevity is too long as a laboratory animals. Therefore, we
are planning to develop a novel model with early onset of the
pathologies using adeno-associated virus vector modified with
Alzheimer's disease-candidate genes.
Spontaneous Endometriosis develops exclusively in primate
species, due to characteristic anatomical structure of oviducts
and ovaries. Therefore, rodent models could not reflect precise
pathomechanisms as histopathological changes in humans. We
investigate the behavior of immunosuppression cells and NK cells,
when the onset of endometriosis reveals the transplantation of
endometrial cells to the ectopic tissues.
カニクイザルを用いた病態解明
Pathological Studies using Cynomolgus Monkey
内部細胞塊(Inner Cell Mass、ICM)由来の胚性幹細胞(ESC)
は、全ての臓器に分化し得る多能性と、旺盛な増殖性のために生物
学、再生医学分野で精力的に研究がなされています。
本学の研究グループは、Klf5（Krüppel like factor 5）ノック
アウトマウス、Klf5ノックアウトESCを樹立、研究する過程で、Klf5
が内部細胞塊細胞のES化（=幹細胞化）に必須の遺伝子である事を
見出しました。また、Klf5がESCの自己複製過程（未分化性維持・増
殖）にも極めて重要である事も見出しています。
Klf5ノックアウトESCを樹立したところ、Klf5ノックアウトESCで
は、顕著に増殖能が低下するとともに、分化マーカーが高発現し、自
発分化する傾向がある事から、分化相側に遷移している事を見出し
ました。一方Klf5過剰発現ESCでは顕著に増殖能が亢進するととも
に、LIF除去を行っても分化しないことが分かってきています。
元来マウスのESCは増殖能が極めて高いにもかかわらず、Klf5
過剰発現によって未分化性を保ちつつ増殖能をさらに亢進させら
れる事は驚異的です。このようなKlf5の特質を、増えにくい幹細胞、
例えばヒトES・iPS細胞を未分化性を維持したまま増やす手法の開
発に繋げられるのではないかと期待しています。
Murine embryonic stem (ES) cells are derived from the inner cell
mass (ICM) of the blastocyst and can be maintained indefinitely in
a self-renewing state. The potential of ES cells to differentiate into
specific cell types may find use in regenerative medicine. However,
exploitation of ES cells for therapeutic uses requires a better
understanding of the molecular mechanisms underlying both the
regulation of pluripotency and proliferation of ES cells.
Our group showed that homozygous disruption of Klf5 results in
defective ICM development and early embryonic lethality. Klf5 KO
ES cells have increased expression of various differentiation marker
genes, leading to frequent spontaneous differentiation. Conversely,
overexpression of Klf5 in ES cells suppressed the transcription of
differentiation marker genes, and maintained pluripotency in the
absence of LIF. Klf5 also regulates ES cell proliferation.
Future studies should increase our understanding of how ES cells
maintain their pluripotent and proliferative state, and be useful to
create mouse type pluripotent stem cells from human iPS cells.
多能性幹細胞の未分化性維持・リプログラミング機構
Maintenance of the Undifferentiated State and Reprogramming Mechanism of Pluripotent Stem Cells
KIf5ノックアウトマウスからはES細胞が樹立できない
→万能細胞化に必須の転写因子
KIf5はES細胞の自己複製に重要な転写因子
KIf5ノックアウト
原始外胚葉
外胚葉
中胚葉
内胚葉
神経、表皮
再生医療
心血管系、血液、筋肉
肝臓、膵臓、消化管
KIf5ノックアウト
分化
胚致死
胚性幹（ES）細胞
受精卵 2細胞卵 桑実胚
胚盤胞
“KIf5ノックアウト”
ES細胞
外胚葉 中胚葉 内胚葉
外胚葉
中胚葉
内胚葉
Epiblast（原始外胚葉）
分化
野生型ES細胞
自己複製能
外胚葉 中胚葉 内胚葉
Epiblast
自己複製能
分化
“KIf5過剰発現”
ES細胞
外胚葉 中胚葉 内胚葉
Epiblast
自己複製能
×
内部細胞塊
幹細胞・ヒト疾患モデル研究
Research on Stem Cells and Human Disease Models
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